בשנת 1891 עזב את הישיבה ועבר לאודסה שבאוקראינה, שהיתה באותו הזמן מרכז התרבות היהודית החדשה במזרח אירופה.
באותה שנה נתפרסם שירו הראשון "אל הציפור" ועורר תגובות חיוביות. הוא התקבל לחוג לסופרים העבריים.
בשנת 1893 נפטרו אביו וסבו והוא נשא לאישה את מניה אוורבוך.
בשנת 1900 מצא משרת מורה באודסה חיי בה עד שנת 1921. שם ייסד את בית ההוצאה לאור "מוריה", ולאחר מכן את ההוצאה לאור "דביר".
בשנת 1910 יצא לאור ספר שיריו הראשון שהתקבל בהתלהבות רבה. אז כונה ביאליק "משורר התחייה הלאומית".