שמעון פרס עלה לישראל מפולין בשנת 1934. ב-1947 הצטרף לתנועת ה"הגנה" ועסק שם בענייני כוח אדם ורכש. בשנת 1953 מונה למנכ"ל משרד הביטחון. בין השנים 1959-1965 כיהן כסגן שר הביטחון ופעל לקידום התעשיות הביטחוניות.
פרס חבר בכנסת משנת 1959, מטעם מפא"י, רפ"י, המערך ומפלגת העבודה. בשנות ה-70 כיהן בתפקידים שונים בממשלה, בהם סגן שר הביטחון, השר האחראי לפיתוח הכלכלי של "השטחים המוחזקים", השר לקליטת העלייה, שר התחבורה, שר התקשורת, שר ההסברה, שר הביטחון, שר האוצר, שר החוץ, השר לשיתוף פעולה אזורי והמשנה לראש הממשלה.
בין השנים 1992-1977, 1997-1995, 2001-1999 ו-2005-2003 כיהן כיו"ר מפלגת העבודה (או "המערך"). היה מועמדה של המפלגה לראשות הממשלה בבחירות ב-77', 81', 84' ו-88'. בכל מערכות הבחירות הללו לא הצליח להשיג את הרוב הדרוש בכדי להרכיב ממשלה, למרות שבבחירות 84' זכה בשלושה מנדטים יותר מהליכוד (44 לעומת 41).
בשנים 1984-1986 כיהן כראש הממשלה במסגרת הסכם הרוטציה עם יצחק שמיר מהליכוד במסגרת ממשלת האחדות הלאומית. במסגרת כהונתו הוציא את כוחות צה"ל מלבנון והעבירם לרצועת הביטחון, בכך הסתיימה מלחמת לבנון. בתחום הכלכלי העביר, יחד עם שר האוצר, יצחק מודעי, מהלך לבלימת האינפלציה שהגיעה אז למאות אחוזים בשנה והצליח להורידה לקצב שנתי של כ-20 אחוזים.
ב-1990 היה מיוזמי "התרגיל המסריח", שהפיל את ממשלת הליכוד בראשות יצחק שמיר במטרה להקים ממשלת שמאל. התרגיל נכשל ושמיר הקים לאחריו ממשלת ימין צרה.
בשנת 1992 הפסיד את ראשות מפלגת העבודה ליצחק רבין ז"ל, וכשזה ניצח בבחירות כיהן בממשלתו כשר החוץ.
בשנים 1992-1995, במהלך כהונתו כשר החוץ, יזם יחד עם רבין את הסכם אוסלו, הסכם המסגרת להסדר קבע עם הפלסטינים, שנחתם בספטמבר 1993 ואת הסכם השלום עם ירדן שנחתם באוקטובר 1994. על חלקו בכינון הסכם אוסלו קיבל את פרס נובל לשלום יחד עם יצחק רבין ויאסר ערפאת.
בנובמבר 1995, לאחר רצח רבין, מונה לראש ממשלה וליו"ר מפלגת העבודה. ב-1996 הפסיד בבחירות לראשות הממשלה לבנימין נתניהו. ב-1997 הפסיד לאהוד ברק את ראשות מפלגת העבודה, ובשנים 1999-2001 כיהן בממשלתו כשר לשיתוף פעולה אזורי.
ביולי 2000 התמודד על משרת נשיא המדינה והפסיד בהצבעה חשאית בכנסת למשה קצב. לאחר שברק הפסד בבחירות המיוחדות לשרון ופרש מהפוליטיקה, הפך פרס לראש המפלגה בפועל. הוא הוביל את כניסת המפלגה לממשלה וקיבל בה את תיק החוץ. בשנת 2002 נבחר עמרם מצנע ליו"ר מפלגת העבודה והיה מומעדה לתפקיד ראש הממשלה בבחירות לכנסת. בעקבות הפסד מפלגת העבודה בבחירות ב-2003, התפתר מצנע מראשות המפלגה ופרס מונה שוב ליו"ר הזמני של המפלגה.
עקב התנגדות הימין לתוכנית ההתנתקות הוביל פרס את מפלגתו להצטרפות לממשלת שרון, על מנת להבטיח את ביצוע ההתנתקות. הוא מונה לתפקיד חדש, שלא היה קיים קודם לכן - המשנה לראש הממשלה.
בבחירות לראשות המפלגה, שנערכו בנובמבר 2005, הפסיד פרס לעמיר פרץ. ב-30 בנובמבר 2005, הודיע פרס רשמית על פרישתו ממפלגת העבודה והביע את תמיכתו במפלגת קדימה, בראשות שרון.
פרס נשוי לסוניה ואב לשלושה.