ב-20 בנובמבר 2005 פרש שרון מהליכוד והקים את מפלגת קדימה. למפלגתו החדשה של שרון הצטרפו שרים וחברי כנסת מכהנים מהליכוד וחברי כנסת מהעבודה. בבסיס מצע המפלגה עומדת מפת הדרכים לפתרון הסכסוך הישראלי-פלסטיני.
ב-18 בדצמבר 2005 הובהל שרון לבית החולים הדסה עין-כרם לאחר שחש ברע. שרון אובחן כסובל משבץ מוחי קל ואושפז ל-48 שעות במחלקה הפנימית של בית החולים. לטענת רופאיו, השבץ לא השפיע על יכולתו למלא את תפקידו כראש הממשלה.
ביום רביעי, ה-4/1 2006, מספר שעות לפני היה אמור לעבור צינתור בליבו הובהל שרון בשנית לבית החולים, שם אובחן כמי שעבר אירוע מוחי משמעותי, והוא הורדם והונשם. סמכויותיו הועברו לממלא מקומו, אהוד אולמרט.
בדיקה ביחידת ההדמיה של בית החולים איבחנה כי שרון לקה בדימום תוך מוחי בגזע המוח. הוא עבר שלושה ניתוחים במשך יומיים לניקוז הדם וביום ראשון ה-9/1 הודיע הנהלת בית החולים כי הוא החל לנשום באופן עצמאי אך עדיין מחובר למכונות ההנשמה.