כחודש וחצי לאחר הקמת קדימה לקה מנהיגה אריאל שרון באירוע מוחי קשה (ינואר 2006). כתוצאה מכך הועמד בראש המפלגה אהוד אולמרט, ממלא מקומו של ראש הממשלה שרון. המפלגה, שכללה חברים לשעבר בליכוד ובמפלגת העבודה, זכתה ב-29 מנדטים בבחירות לכנסת ב-2006 והקימה ממשלה, בהתבסס על קואליציה עם מפלגת העבודה, ש"ס ומפלגת הגמלאים. במהלך כהונת הממשלה בראשות אולמרט התנהלו מלחמת לבנון השנייה, מבצע "עופרת יצוקה" ומו"מ מדיני עם הרשות הפלסטינית. לאחר פחות משלוש שנים (מאז הבחירות) נאלץ אולמרט להתפטר מתפקיד ראש הממשלה בעקבות חשדות נגדו לעבירות פליליות (לימים הוא זוכה מחלק מהן). בעקבות זאת נבחרה שרת החוץ ציפי לבני להנהיג את קדימה.
משלא עלה בידה להרכיב ממשלה חדשה, הוקדמו הבחירות לכנסת, ובהן זכתה קדימה ב-28 מנדטים. חרף היותה המפלגה הגדולה בכנסת, לא הצליחה קדימה לגבש גוש חוסם שיאפשר הקמת ממשלה בראשותה, והיא נותרה באופוזיציה לממשלה בראשות בנימין נתניהו. כשלוש שנים לאחר ששימשה כיו"ר האופוזיציה ויו"ר קדימה, הובסה לבני על ידי שאול מופז בבחירות הפנימיות לתפקיד יו"ר קדימה. בעקבות זאת התפטרה לבני מהכנסת.
כחודש וחצי לאחר שנבחר ליו"ר המפלגה, חבר מופז לממשלה ומונה למשנה של נתניהו ולשר בלי תיק, בהתבסס על הסכם לפיו הממשלה תפעל לגיבוש חוק שיסדיר חלוקת שוויונית של נטל השירות בצה"ל, לשינוי שיטת הממשל ולחידוש התהליך המדיני. לאחר 70 יום, משלא הושגה הסכמה לגבי נוסח החוק שיחליף את "חוק טל", פרש מופז מהממשלה, וקדימה שבה לספסלי האופוזיציה.