לואיס ריד נולד בלונג איילנד במרץ 1942, לזוג הורים בני המעמד הבינוני. כבר בילדותו למד לנגן בגיטרה והקשיב לרוק'נ'רול, אך הוריו שהתנגדו לעניין, שלחו אותו לטיפולים פסיכיאטריים שככלו מכות חשמל.
בגיל 18 ריד עובר ללמוד ולהתגורר באוניברסיטת סירקיוז, שם הוא מבלה את שמנו בנגינה בלהקות נוער שונות ובצריכת סמים.בסיום הלימודים הוא מתחיל לעבוד בחברה המייצרת להיטי רוק'נ'רול ומוכרת אותם בקיוסקים ובתחנות דלק. ריד המוכשר לא נעלם מעיניהם של מנהלי החברה והם מפגישים אותו עם ג'ון קייל, השניים הופכים לחברים טובים.
ב-1965 הם מקימים יחד את ה"וולווט אנדרגראונד", ריד וקייל מתחילים לריב על כיוון הלהקה ועל המנהיגות בה. שנה אחר כך הם פוגשים את אנדי וורהול שלוקח את הלהקה תחת חסותו, ריד מנהל מאבקי שליטה גם עם וורהול, שמביא את השמרת ניקו לשיר במקומו. בסופו של דבר ניקו שרה חלק מן השירים אך מעולם לא הופכת לאחת מהלהקה. המריבות בין קייל וריד גורמות לעזיבתו של קייל ב-68 והלהקה הופכת ללהקת הליווי של ריד.
אחרי התפרקות ה"וולווט אנדרגראונד" ריד יורד למחתרת ואפילו מתחיל לעבוד במשרד רואי החשבון של אביו. חברת התקליטים RCA מחתימה אותו על חוזה הקלטות ושולחת אותו ללונדון, ב-1972 יוצא אלבום הסולו הראשון שלו, "Lou Reed".
בלונדון ריד פוגש את דיוויד בואי, שמפיק לו את האלבום הבא. "Transformer", אלבום שמסמן את תקופת הלהיטים הגדולה של ריד. הוא ממשיך להוציא אלבומים, והופך לאחת מאושיות הרוק'נ'רול האמריקאי.
ב-1980 הוא נושא לאשה את סילביה מוראלס, ממנה הוא מתגרש 14 שנה מאוחר יותר. מאז 1995 הוא חולק זוגיות מתוקשרת עם הזמרת והאמנית לורי אנדרסון.