ב?3 בינואר 2000 החלו שיחות מרתוניות בין ישראל לסוריה בשפרדסטאון אשר במערב וירג'יניה. ברק הוביל את המשלחת הישראלית, ושר החוץ הסורי, פארוק א-שרע, הוביל את המשלחת הסורית. בשיחות השתתפו גם נשיא ארצות הברית ביל קלינטון ושרת החוץ מדליין אולברייט. השיחות הגיעו למבוי סתום, וב?11 בינואר הופסקו עם כוונה לחדשן במועד אחר. למרות התקוות, השיחות לא חודשו לאחר שפרדסטאון.
כאשר נשיא סוריה, חאפז אל אסד, מת ב?10 ביוני 2000, עלה בנו בשאר לשלטון. ההערכה בעקבות זה הייתה כי האפשרות להשיג שלום עם סוריה נדחתה לתקופה בלתי מוגבלת, מפני שבאשר היה צריך לבסס את מעמדו כנשיא ולכן לא יכול היה להגיע לפשרות בשיחות עם ישראל.
ביולי 2000 יצא ברק למשא ומתן מרתוני עם יושב ראש הרשות הפלסטינית יאסר ערפאת בקמפ דייוויד, בחסות נשיא ארצות הברית, ביל קלינטון. יציאתו של ברק לקמפ דייוויד מוטטה למעשה את הקואליציה, כאשר המפד"ל, ש"ס וישראל בעליה פרשו ממנה ואילו בקואליציה נותרו רק ישראל אחת (שגשר פרשה ממנה לאחר השיחות) ומפלגת המרכז שהייתה בתהליכי התפוררות מתקדמים.
במהלך המשא ומתן בקמפ דייוויד הסכים ברק לכונן את המדינה הפלסטינית על שטח של יותר מ-90% משטחי רצועת עזה ויהודה והשומרון, ואף לוותר על ריבונות ישראל בשכונות הערביות שבמזרח ירושלים. כמו כן הציע ברק לפלסטינים ריבונות דתית בהר הבית ו"מסדרון בטוח" מהשכונות הערביות אליו. אך למרות זאת, מסיבות שונות, לא עלה המשא ומתן יפה. ברק האשים את יאסר ערפאת בטרפוד המשא ומתן ואמר שבקמפ דייוויד "הסיר את המסכה מעל פרצופו של ערפאת". ברק האשים את ערפאת בסירוב לבצע כל ויתור או להעלות הצעה נגדית להצעות שהעלו ברק וקלינטון. בגרסתו של ברק תמכו גם הנשיא קלינטון והנסיך הסעודי בנדר.
לאחר כישלון השיחות בקמפ-דייוויד, פרצה בסוף ספטמבר 2000 התקוממות בשטחים שזכתה לכינוי "אינתיפאדת אל-אקצה" בשל הקישור שנעשה בינה לבין עלייתו של אריאל שרון לביקור בהר הבית והמהומות שפרצו בעקבות זאת. במקביל פרצו הפגנות עזות ביישובים הערביים, עקב הקיפוח שחשו תושביהם - כמעט כולם תומכי ברק בבחירות 99'. במרוצת דיכוי ההפגנות, נהרגו במחוז הצפוני 13 אזרחים ערבים מאש המשטרה. אזרח יהודי אחד נהרג אף הוא באירועים. כתוצאה מן האירועים הקשים, הודח מפקד המחוז הצפוני במשטרה אליק רון והוקמה ועדת אור.
לנוכח הרוב שהסתמן בכנסת להקדמת הבחירות והעובדה, שלמעשה, מן הקואליציה הרחבה, שהקים אהוד ברק בראשית שלטונו, לא נותר כמעט דבר, הודיע ברק ב-10 בדצמבר על התפטרותו מראשות הממשלה ועל עריכת בחירות מיוחדות לראשות הממשלה עד סוף הקדנציה של הכנסת. בינואר 2001 יזם את ועידת טאבה שנועדה להשיג שלום עם הפלסטינים וזכתה לביקורת רבה של הימין שהציג אותה כתעלול בחירות. הבחירות נערכו ב-6 בפברואר כאשר מולו התמודד אריאל שרון. רוב האזרחים הערבים החרימו את הבחירות וברק נחל תבוסה רבתי - הוא זכה רק ב-37.4% מהקולות. לאחר ההפסד בבחירות הודיע על פרישה מהחיים הפוליטיים והתפטר מהכנסת. משך כהונתו של אהוד ברק כראש ממשלה היה הקצר ביותר מבין כל ראשי הממשלה בישראל - שנה ו-245 ימים.