המפד"ל היתה חברה בממשלת שרון עד לנובמבר 2004. המפד"ל החזיקה בשני תיקים בממשלה: אפי איתם היה שר השיכון וזבולון אורלב היה שר הרווחה. הרב יצחק לוי היה סגן שר במשרד ראש הממשלה והיה אחראי בפועל לתיק משרד הדתות.
אפי איתם והרב יצחק לוי התפטרו מהממשלה בספטמבר 2004 עקב אישור תוכנית ההתנתקות, אך שאר חברי המפלגה - בראשות זבולון אורלב - החליטו להישאר בנימוק שהחלטת הממשלה דורשת הצבעה נפרדת לפני פינוי בפועל של כל יישוב, ושהמפד"ל תוכל למנוע את תוכנית ההתנתקות מבפנים, ושאם תצא - תיכנס מפלגת העבודה. בספטמבר 2004 התכנס מרכז המפלגה והעדיף את העמדה של אורלב (להישאר כל עוד אפשר למנוע את תוכנית ההתנתקות ובתנאי שיערך משאל עם) מאשר העמדה של אפי איתם (לפרוש ברגע שתחל החקיקה על הפיצויים). ב-8 בנובמבר 2004 הגישה המפד"ל את התפטרותה מהממשלה, בגלל אישור תוכנית ההתנתקות בכנסת ודחיית בקשתם לביצוע משאל עם על ידי ראש הממשלה.