בבחירות 2006 ספג הליכוד, בראשות בנימין נתניהו, את אחת המכות הפוליטיות הקשות בתולדות המפלגה, כשהתרסק ממפלגת שלטון בעלת 38 מנדטים ל?12 מנדטים בלבד, ובכך הפך לסיעה השלישית בגודלה בכנסת, השווה בגודלה לסיעת ש"ס. עם זאת, כיוון שהליכוד הוא הסיעה הגדולה ביותר באופוזיציה, מכהן בנימין נתניהו, כראש האופוזיציה.
לאחר הקדמת הבחירות לפברואר 2008, קיים מרכז הליכוד פריימריס ב-14 באוגוסט. סילבן שלום התנגד להקדמת הפריימריס ולכן לא התמודד. נתניהו גבר על מתחריו משה פייגלין ודני דנון והוכרז כיו"ר המפלגה ומועמדה לראשות המממשלה בבחירות לכנסת ה-18.
נתניהו החל לגייס אישי ציבור כדי להזרים דם חדש במפלגה, שחיזקה את צביונה הימני כשצירפה לשורותיה אישים בולטים כגון הרמטכ"ל לשער משה יעלון, בני בגין, דן מרידור וזאב ז'בוטינסקי הנכד. בנוסף, תנועת אח"י של ח"כ אפי איתם, פרשה ממפלגת הבית היהודי, התאחדה עם הליכוד וקיבלה את המקום ה-39 ברשימת המפלגה לכנסת ה-18. בתמורה הליכוד קיבל 12 מיליון שקל ששייכים למימון המפלגות של אח"י.